Terima kasih kerana melayari Nature.com. Versi pelayar yang anda gunakan mempunyai sokongan CSS yang terhad. Untuk pengalaman terbaik, kami mengesyorkan agar anda menggunakan pelayar yang dikemas kini (atau melumpuhkan Mod Keserasian dalam Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan sokongan berterusan, kami akan memaparkan laman web tanpa gaya dan JavaScript.
Karusel yang menunjukkan tiga slaid pada masa yang sama. Gunakan butang Sebelumnya dan Seterusnya untuk bergerak melalui tiga slaid pada satu masa atau gunakan butang gelangsar di hujungnya untuk bergerak melalui tiga slaid pada satu masa.
Pembuatan bahan tambahan sedang mengubah cara penyelidik dan industrialis mereka bentuk dan mengeluarkan peranti kimia untuk memenuhi keperluan khusus mereka. Dalam kertas kerja ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh laminasi pembuatan bahan tambahan ultrasonik (UAM) kepingan logam pepejal dengan bahagian pemangkin dan elemen penderiaan yang disepadukan secara langsung. Teknologi UAM bukan sahaja mengatasi banyak batasan yang kini berkaitan dengan pembuatan bahan tambahan reaktor kimia, tetapi juga mengembangkan keupayaan peranti sedemikian dengan ketara. Sejumlah sebatian 1,2,3-triazol 1,4-tersubstitusi yang penting secara biologi telah berjaya disintesis dan dioptimumkan oleh tindak balas sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimediasi Cu menggunakan kemudahan kimia UAM. Menggunakan sifat unik UAM dan pemprosesan aliran berterusan, peranti ini dapat memangkinkan tindak balas yang berterusan serta memberikan maklum balas masa nyata untuk memantau dan mengoptimumkan tindak balas.
Disebabkan oleh kelebihannya yang ketara berbanding kimia pukal, kimia aliran merupakan bidang yang penting dan berkembang dalam persekitaran akademik dan perindustrian kerana keupayaannya untuk meningkatkan selektiviti dan kecekapan sintesis kimia. Ini merangkumi pembentukan molekul organik ringkas1 kepada sebatian farmaseutikal2,3 dan produk semula jadi4,5,6. Lebih 50% tindak balas dalam industri kimia halus dan farmaseutikal boleh mendapat manfaat daripada aliran berterusan7.
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, terdapat trend yang semakin meningkat dalam kalangan kumpulan yang ingin menggantikan peralatan kaca atau kimia aliran tradisional dengan "reaktor" kimia yang boleh disesuaikan8. Reka bentuk berulang, pembuatan pesat dan keupayaan tiga dimensi (3D) kaedah ini berguna bagi mereka yang ingin menyesuaikan peranti mereka untuk satu set tindak balas, peranti atau keadaan tertentu. Sehingga kini, kerja ini telah memberi tumpuan hampir secara eksklusif kepada penggunaan teknik percetakan 3D berasaskan polimer seperti stereolitografi (SL)9,10,11, Pemodelan Pemendapan Terlakur (FDM)8,12,13,14 dan percetakan inkjet7,15., 16. Kekurangan kebolehpercayaan dan keupayaan peranti sedemikian untuk melakukan pelbagai tindak balas/analisis kimia17, 18, 19, 20 merupakan faktor pengehad utama untuk aplikasi AM yang lebih luas dalam bidang ini17, 18, 19, 20.
Disebabkan peningkatan penggunaan kimia aliran dan sifat-sifat baik yang berkaitan dengan AM, teknik yang lebih baik perlu diterokai yang akan membolehkan pengguna menghasilkan bekas tindak balas aliran dengan keupayaan kimia dan analisis yang lebih baik. Kaedah ini harus membolehkan pengguna memilih daripada pelbagai bahan kekuatan tinggi atau berfungsi yang mampu beroperasi di bawah pelbagai keadaan tindak balas, serta memudahkan pelbagai bentuk output analisis daripada peranti untuk membolehkan pemantauan dan kawalan tindak balas.
Satu proses pembuatan bahan tambahan yang boleh digunakan untuk membangunkan reaktor kimia tersuai ialah Pembuatan Bahan Tambahan Ultrasonik (UAM). Kaedah laminasi kepingan keadaan pepejal ini menggunakan getaran ultrasonik pada kerajang logam nipis untuk mengikatnya bersama lapisan demi lapisan dengan pemanasan volumetrik minimum dan tahap aliran plastik yang tinggi 21, 22, 23. Tidak seperti kebanyakan teknologi AM lain, UAM boleh disepadukan secara langsung dengan pengeluaran subtraktif, yang dikenali sebagai proses pembuatan hibrid, di mana pengilangan kawalan berangka in-situ (CNC) berkala atau pemprosesan laser menentukan bentuk bersih lapisan bahan terikat 24, 25. Ini bermakna pengguna tidak terhad kepada masalah yang berkaitan dengan penyingkiran bahan binaan asal baki daripada saluran cecair kecil, yang sering berlaku dalam sistem serbuk dan cecair AM26,27,28. Kebebasan reka bentuk ini juga meliputi pilihan bahan yang tersedia – UAM boleh mengikat kombinasi bahan yang serupa dan berbeza secara terma dalam satu langkah proses. Pilihan kombinasi bahan di luar proses peleburan bermakna keperluan mekanikal dan kimia aplikasi tertentu dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain ikatan pepejal, satu lagi fenomena yang berlaku dengan ikatan ultrasonik ialah kecairan bahan plastik yang tinggi pada suhu yang agak rendah29,30,31,32,33. Ciri unik UAM ini membolehkan elemen mekanikal/terma diletakkan di antara lapisan logam tanpa kerosakan. Sensor UAM terbenam boleh memudahkan penghantaran maklumat masa nyata daripada peranti kepada pengguna melalui analitik bersepadu.
Kerja-kerja penulis sebelum ini32 menunjukkan keupayaan proses UAM untuk mencipta struktur mikrofluidik 3D logam dengan keupayaan penderiaan terbenam. Peranti ini hanya untuk tujuan pemantauan. Artikel ini membentangkan contoh pertama reaktor kimia mikrofluidik yang dihasilkan oleh UAM, peranti aktif yang bukan sahaja mengawal tetapi juga mendorong sintesis kimia dengan bahan pemangkin yang disepadukan secara struktur. Peranti ini menggabungkan beberapa kelebihan yang berkaitan dengan teknologi UAM dalam pembuatan peranti kimia 3D, seperti: keupayaan untuk menukar reka bentuk 3D lengkap terus daripada model reka bentuk bantuan komputer (CAD) kepada produk; fabrikasi berbilang bahan untuk gabungan kekonduksian terma yang tinggi dan bahan pemangkin, serta sensor terma yang terbenam terus antara aliran bahan tindak balas untuk kawalan dan pengurusan suhu tindak balas yang tepat. Untuk menunjukkan fungsi reaktor, perpustakaan sebatian 1,2,3-triazol 1,4-tersubstitusi yang penting secara farmaseutikal telah disintesis oleh sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimangkinkan oleh kuprum. Kerja ini mengetengahkan bagaimana penggunaan sains bahan dan reka bentuk berbantukan komputer boleh membuka kemungkinan dan peluang baharu untuk kimia melalui penyelidikan antara disiplin.
Semua pelarut dan reagen telah dibeli daripada Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI atau Fischer Scientific dan digunakan tanpa penulenan terlebih dahulu. Spektrum 1H dan 13C NMR yang direkodkan pada 400 dan 100 MHz, masing-masing, telah diperoleh pada spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dengan CDCl3 atau (CD3)2SO4 sebagai pelarut. Semua tindak balas telah dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM telah digunakan untuk menghasilkan semua peranti dalam kajian ini. Teknologi ini dicipta pada tahun 1999 dan butiran teknikal, parameter operasi dan perkembangannya sejak penciptaannya boleh dikaji menggunakan bahan-bahan yang diterbitkan berikut34,35,36,37. Peranti (Rajah 1) telah dilaksanakan menggunakan sistem UAM SonicLayer 4000® tugas berat 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA). Bahan yang dipilih untuk peranti aliran ialah Cu-110 dan Al 6061. Cu-110 mempunyai kandungan kuprum yang tinggi (minimum 99.9% kuprum), menjadikannya calon yang baik untuk tindak balas bermangkin kuprum dan oleh itu digunakan sebagai "lapisan aktif di dalam mikroreaktor. Al 6061O digunakan sebagai bahan "pukal". , serta lapisan interkalasi yang digunakan untuk analisis; interkalasi komponen aloi tambahan dan keadaan anil dalam kombinasi dengan lapisan Cu-110. didapati stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam kerja ini. Al 6061O dalam kombinasi dengan Cu-110 juga dianggap sebagai kombinasi bahan yang serasi untuk UAM dan oleh itu merupakan bahan yang sesuai untuk kajian ini38,42. Peranti ini disenaraikan dalam Jadual 1 di bawah.
Langkah-langkah fabrikasi reaktor (1) Substrat aloi aluminium 6061 (2) Fabrikasi saluran bawah daripada kerajang kuprum (3) Pemasukan termogandingan antara lapisan (4) Saluran atas (5) Salur masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Falsafah reka bentuk saluran bendalir adalah untuk menggunakan laluan berliku-liku bagi meningkatkan jarak yang dilalui oleh bendalir di dalam cip sambil mengekalkan saiz cip yang boleh diurus. Peningkatan jarak ini adalah wajar untuk meningkatkan masa sentuhan mangkin-reaksi dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Cip menggunakan selekoh 90° di hujung laluan lurus untuk mendorong pencampuran bergelora di dalam peranti44 dan meningkatkan masa sentuhan cecair dengan permukaan (mangkin). Untuk meningkatkan lagi pencampuran yang boleh dicapai, reka bentuk reaktor merangkumi dua salur masuk reaktan yang digabungkan dalam sambungan-Y sebelum memasuki bahagian gegelung pencampuran. Pintu masuk ketiga, yang melintasi aliran pada separuh masa kediamannya, dimasukkan dalam pelan untuk tindak balas sintesis berbilang peringkat pada masa hadapan.
Semua saluran mempunyai profil segi empat sama (tiada sudut tirus), yang merupakan hasil pengilangan CNC berkala yang digunakan untuk mencipta geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memberikan hasil volumetrik yang tinggi (untuk mikroreaktor), namun cukup kecil untuk memudahkan interaksi dengan permukaan (pemangkin) untuk kebanyakan cecair yang terkandung di dalamnya. Saiz yang sesuai adalah berdasarkan pengalaman lepas penulis dengan peranti tindak balas logam-cecair. Dimensi dalaman saluran akhir ialah 750 µm x 750 µm dan jumlah isipadu reaktor ialah 1 ml. Penyambung terbina dalam (benang UNF 1/4″-28) disertakan dalam reka bentuk untuk membolehkan peranti mudah diinterfacing dengan peralatan kimia aliran komersial. Saiz saluran dihadkan oleh ketebalan bahan kerajang, sifat mekanikalnya dan parameter ikatan yang digunakan dengan ultrasonik. Pada lebar tertentu untuk bahan tertentu, bahan akan "melorot" ke dalam saluran yang dicipta. Pada masa ini tiada model khusus untuk pengiraan ini, jadi lebar saluran maksimum untuk bahan dan reka bentuk tertentu ditentukan secara eksperimen, yang mana lebar 750 µm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (segi empat sama) saluran ditentukan menggunakan pemotong segi empat sama. Bentuk dan saiz saluran boleh diubah pada mesin CNC menggunakan alat pemotong yang berbeza untuk mendapatkan kadar aliran dan ciri yang berbeza. Satu contoh mencipta saluran melengkung dengan alat 125 µm boleh didapati dalam Monaghan45. Apabila lapisan kerajang digunakan secara rata, aplikasi bahan kerajang pada saluran akan mempunyai permukaan yang rata (segi empat sama). Dalam kajian ini, kontur segi empat sama telah digunakan untuk mengekalkan simetri saluran.
Semasa jeda terprogram dalam pengeluaran, sensor suhu termogandingan (jenis K) dibina terus ke dalam peranti antara kumpulan saluran atas dan bawah (Rajah 1 – peringkat 3). Termogandingan ini boleh mengawal perubahan suhu dari -200 hingga 1350 °C.
Proses pemendapan logam dijalankan oleh tanduk UAM menggunakan kerajang logam selebar 25.4 mm dan tebal 150 mikron. Lapisan kerajang ini disambungkan dalam satu siri jalur bersebelahan untuk menutupi keseluruhan kawasan binaan; saiz bahan yang dimendapkan adalah lebih besar daripada produk akhir kerana proses penolakan menghasilkan bentuk bersih akhir. Pemesinan CNC digunakan untuk memesin kontur luaran dan dalaman peralatan, menghasilkan kemasan permukaan peralatan dan saluran yang sepadan dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (dalam contoh ini, kira-kira 1.6 µm Ra). Kitaran penyemburan dan pemesinan bahan ultrasonik berterusan dan berterusan digunakan sepanjang proses pembuatan peranti untuk memastikan ketepatan dimensi dikekalkan dan bahagian yang telah siap memenuhi tahap ketepatan pengilangan halus CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk peranti ini cukup kecil untuk memastikan bahan kerajang tidak "melorot" dalam saluran bendalir, jadi saluran mempunyai keratan rentas segi empat sama. Jurang yang mungkin dalam bahan kerajang dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimen oleh rakan kongsi pembuatan (Fabrisonic LLC, USA).
Kajian telah menunjukkan bahawa pada antara muka 46, 47 sebatian UAM terdapat sedikit resapan unsur tanpa rawatan haba tambahan, jadi untuk peranti dalam kerja ini, lapisan Cu-110 kekal berbeza daripada lapisan Al 6061 dan berubah secara dramatik.
Pasang pengatur tekanan balik (BPR) yang telah dikalibrasi terlebih dahulu pada 250 psi (1724 kPa) di hilir reaktor dan pam air melalui reaktor pada kadar 0.1 hingga 1 ml min-1. Tekanan reaktor dipantau menggunakan transduser tekanan FlowSyn yang terbina dalam sistem untuk memastikan sistem dapat mengekalkan tekanan yang stabil dan malar. Kecerunan suhu berpotensi dalam reaktor aliran diuji dengan mencari sebarang perbezaan antara termogandingan yang terbina dalam reaktor dan termogandingan yang terbina dalam plat pemanasan cip FlowSyn. Ini dicapai dengan menukar suhu plat panas yang diprogramkan antara 100 dan 150 °C dalam kenaikan 25 °C dan memantau sebarang perbezaan antara suhu yang diprogramkan dan yang direkodkan. Ini dicapai menggunakan pencatat data tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) dan perisian PicoLog yang disertakan.
Keadaan untuk tindak balas sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana dioptimumkan (Skema 1-Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana, Skema 1-Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana). Pengoptimuman ini dilakukan menggunakan pendekatan reka bentuk eksperimen faktorial penuh (DOE), menggunakan suhu dan masa kediaman sebagai pembolehubah sambil menetapkan nisbah alkuna:azida pada 1:2.
Larutan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetana (0.25 M, DMF), dan feniletina (0.125 M, DMF) yang berasingan telah disediakan. Sebanyak 1.5 ml alikuot bagi setiap larutan dicampur dan dipam melalui reaktor pada kadar aliran dan suhu yang dikehendaki. Tindak balas model diambil sebagai nisbah luas puncak produk triazol kepada bahan permulaan feniletina dan ditentukan menggunakan kromatografi cecair prestasi tinggi (HPLC). Untuk konsistensi analisis, semua tindak balas diambil sebaik sahaja campuran tindak balas meninggalkan reaktor. Julat parameter yang dipilih untuk pengoptimuman ditunjukkan dalam Jadual 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) yang terdiri daripada pam kuaternari, ketuhar lajur, pengesan UV panjang gelombang boleh ubah dan autosampler. Lajur tersebut ialah Setara 5 C18 (VWR, PA, USA), 4.6 x 100 mm, saiz zarah 5 µm, dikekalkan pada suhu 40°C. Pelarutnya ialah metanol:air isokratik 50:50 pada kadar aliran 1.5 ml·min-1. Isipadu suntikan ialah 5 μl dan panjang gelombang pengesan ialah 254 nm. % luas puncak untuk sampel DOE dikira daripada luas puncak produk alkuna dan triazol baki sahaja. Pengenalan bahan permulaan membolehkan puncak yang sepadan dikenal pasti.
Menggabungkan keputusan analisis reaktor dengan perisian MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Sweden) membolehkan analisis trend keputusan yang menyeluruh dan penentuan keadaan tindak balas optimum untuk sikloadisi ini. Menjalankan pengoptimum terbina dalam dan memilih semua istilah model penting mewujudkan satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan luas puncak produk sambil mengurangkan luas puncak untuk bahan suapan asetilena.
Pengoksidaan permukaan kuprum dalam ruang tindak balas pemangkin dicapai menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang mengalir melalui ruang tindak balas (kadar aliran = 0.4 ml min-1, masa kediaman = 2.5 min) sebelum sintesis setiap sebatian triazol.
Sebaik sahaja set keadaan optimum ditentukan, ia digunakan pada pelbagai derivatif asetilena dan haloalkana untuk membolehkan penyusunan pustaka sintesis kecil, sekali gus mewujudkan kemungkinan untuk menggunakan keadaan ini pada pelbagai reagen berpotensi yang lebih luas (Rajah 1). 2).
Sediakan larutan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0.25 M, DMF), dan alkuna (0.125 M, DMF) yang berasingan. Alikuot 3 ml setiap larutan dicampur dan dipam melalui reaktor pada kadar 75 µl/min dan suhu 150°C. Keseluruhan isipadu dikumpulkan dalam vial dan dicairkan dengan 10 ml etil asetat. Larutan sampel dibasuh dengan 3 x 10 ml air. Lapisan akueus digabungkan dan diekstrak dengan 10 ml etil asetat, kemudian lapisan organik digabungkan, dibasuh dengan 3 × 10 ml air garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan ditapis, kemudian pelarut dikeluarkan dalam vakum. Sampel ditulenkan melalui kromatografi turus gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan gabungan HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan spektrometri jisim resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer jisim Thermofischer Precision Orbitrap dengan ESI sebagai sumber pengionan. Semua sampel disediakan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC telah dijalankan pada plat silika dengan substrat aluminium. Plat-plat tersebut telah divisualisasikan dengan cahaya UV (254 nm) atau pewarnaan vanilin dan dipanaskan.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) yang dilengkapi dengan autosampler, pam binari dengan ketuhar lajur dan pengesan panjang gelombang tunggal. Lajur ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland) telah digunakan.
Suntikan (5 µl) dibuat terus daripada campuran tindak balas mentah yang dicairkan (pencairan 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (dilambangkan sebagai nombor bintang) pada kadar aliran 1.5 ml/min. Lajur dikekalkan pada suhu 40°C. Panjang gelombang pengesan ialah 254 nm.
Luas puncak % sampel dikira daripada luas puncak alkuna baki, produk triazol sahaja, dan pengenalan bahan permulaan membolehkan puncak yang sepadan dikenal pasti.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua piawaian penentukuran disediakan menggunakan larutan piawai Cu 1000 ppm dalam asid nitrik 2% (SPEX Certi Prep). Semua piawaian disediakan dalam larutan 5% DMF dan 2% HNO3, dan semua sampel dicairkan sebanyak 20 kali dengan larutan sampel DMF-HNO3.
UAM menggunakan kimpalan logam ultrasonik sebagai kaedah untuk menyambungkan kerajang logam yang digunakan untuk mencipta pemasangan akhir. Kimpalan logam ultrasonik menggunakan alat logam bergetar (dipanggil tanduk atau tanduk ultrasonik) untuk mengenakan tekanan pada kerajang/lapisan yang telah disatukan sebelum ini untuk diikat/disatukan sebelum ini dengan menggetarkan bahan. Untuk operasi berterusan, sonotrod mempunyai bentuk silinder dan bergolek di atas permukaan bahan, melekatkan seluruh kawasan. Apabila tekanan dan getaran dikenakan, oksida pada permukaan bahan boleh retak. Tekanan dan getaran yang berterusan boleh menyebabkan kemusnahan kekasaran bahan 36. Sentuhan rapat dengan haba dan tekanan setempat kemudiannya membawa kepada ikatan fasa pepejal pada antara muka bahan; ia juga boleh menggalakkan kohesi dengan mengubah tenaga permukaan 48. Sifat mekanisme ikatan mengatasi banyak masalah yang berkaitan dengan suhu lebur berubah-ubah dan kesan suhu tinggi yang disebut dalam teknologi pembuatan bahan tambahan lain. Ini membolehkan sambungan langsung (iaitu tanpa pengubahsuaian permukaan, pengisi atau pelekat) beberapa lapisan bahan yang berbeza ke dalam struktur tunggal yang disatukan.
Faktor kedua yang menggalakkan untuk CAM ialah tahap aliran plastik yang tinggi yang diperhatikan dalam bahan logam walaupun pada suhu rendah, iaitu jauh di bawah takat lebur bahan logam. Gabungan getaran dan tekanan ultrasonik menyebabkan tahap migrasi sempadan butiran tempatan dan penghabluran semula yang tinggi tanpa peningkatan suhu yang ketara yang secara tradisinya dikaitkan dengan bahan pukal. Semasa penciptaan pemasangan akhir, fenomena ini boleh digunakan untuk membenamkan komponen aktif dan pasif antara lapisan kerajang logam, lapisan demi lapisan. Unsur-unsur seperti gentian optik 49, tetulang 46, elektronik 50 dan termogandingan (kerja ini) telah berjaya diintegrasikan ke dalam struktur UAM untuk mencipta pemasangan komposit aktif dan pasif.
Dalam kajian ini, kedua-dua keupayaan pengikatan bahan yang berbeza dan keupayaan interkalasi UAM telah digunakan untuk mencipta mikroreaktor yang ideal untuk kawalan suhu pemangkin.
Berbanding dengan paladium (Pd) dan pemangkin logam lain yang biasa digunakan, pemangkinan Cu mempunyai beberapa kelebihan: (i) Secara ekonomi, Cu lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam pemangkinan dan oleh itu merupakan pilihan yang menarik untuk industri kimia (ii) julat tindak balas gandingan silang yang dimangkinkan Cu semakin berkembang dan nampaknya agak melengkapi metodologi berasaskan Pd51, 52, 53 (iii) Tindak balas yang dimangkinkan Cu berfungsi dengan baik tanpa ligan lain. Ligan ini selalunya berstruktur mudah dan murah. jika dikehendaki, manakala yang digunakan dalam kimia Pd selalunya kompleks, mahal dan sensitif terhadap udara (iv) Cu, terutamanya dikenali kerana keupayaannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, seperti gandingan bermangkin bimetal Sonogashira dan sikloadisi dengan azida (kimia klik) (v) Cu juga boleh menggalakkan arilasi beberapa nukleofil dalam tindak balas jenis Ullmann.
Baru-baru ini, contoh-contoh heterogenisasi semua tindak balas ini dengan kehadiran Cu(0) telah ditunjukkan. Ini sebahagian besarnya disebabkan oleh industri farmaseutikal dan tumpuan yang semakin meningkat terhadap pemulihan dan penggunaan semula pemangkin logam55,56.
Tindak balas sikloadisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida kepada 1,2,3-triazol, yang pertama kali dicadangkan oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, dianggap sebagai tindak balas demonstrasi sinergi. Serpihan 1,2,3 triazol yang terhasil amat menarik perhatian sebagai farmakofor dalam penemuan ubat kerana aplikasi biologi dan penggunaannya dalam pelbagai agen terapeutik 58.
Tindak balas ini mendapat perhatian baharu apabila Sharpless dan lain-lain memperkenalkan konsep "kimia klik"59. Istilah "kimia klik" digunakan untuk menggambarkan satu set tindak balas yang teguh dan terpilih untuk sintesis pesat sebatian baharu dan pustaka kombinatorial menggunakan ikatan heteroatom (CXC)60. Daya tarikan sintetik tindak balas ini adalah disebabkan oleh hasil yang tinggi yang berkaitan dengannya. Keadaannya mudah, rintangan terhadap oksigen dan air, dan pemisahan produk adalah mudah61.
Sikloadisi Huisgen 1,3-dipol klasik tidak termasuk dalam kategori "kimia klik". Walau bagaimanapun, Medal dan Sharpless menunjukkan bahawa peristiwa gandingan azida-alkuna ini mengalami 107–108 dengan kehadiran Cu(I) berbanding pecutan ketara dalam kadar sikloadisi 1,3-dipolar bukan pemangkin 62,63. Mekanisme tindak balas lanjutan ini tidak memerlukan kumpulan perlindungan atau keadaan tindak balas yang keras dan memberikan penukaran dan selektiviti yang hampir lengkap kepada 1,2,3-triazol terbiar 1,4 (anti-1,2,3-triazol) dari semasa ke semasa (Rajah 3).
Keputusan isometrik sikloadisi Huisgen konvensional dan yang dimangkinkan kuprum. Sikloadisi Huisgen yang dimangkinkan Cu(I) hanya menghasilkan 1,4-tersubstitusi 1,2,3-triazol, manakala sikloadisi Huisgen yang diaruh secara terma biasanya menghasilkan campuran stereoisomer azol 1:1 kepada 1,4- dan 1,5-triazol.
Kebanyakan protokol melibatkan pengurangan sumber Cu(II) yang stabil, seperti pengurangan CuSO4 atau sebatian Cu(II)/Cu(0) dalam kombinasi dengan garam natrium. Berbanding dengan tindak balas pemangkin logam lain, penggunaan Cu(I) mempunyai kelebihan utama iaitu murah dan mudah dikendalikan.
Kajian kinetik dan isotop oleh Worrell et al. 65 telah menunjukkan bahawa dalam kes alkuna terminal, dua setara kuprum terlibat dalam mengaktifkan kereaktifan setiap molekul berkenaan dengan azida. Mekanisme yang dicadangkan diteruskan melalui cincin logam kuprum enam anggota yang dibentuk oleh koordinasi azida kepada asetilida kuprum terikat σ dengan kuprum terikat π sebagai ligan penderma yang stabil. Derivatif triazolil kuprum terbentuk hasil daripada pengecutan cincin diikuti oleh penguraian proton untuk membentuk produk triazol dan menutup kitaran pemangkinan.
Walaupun manfaat peranti kimia aliran didokumentasikan dengan baik, terdapat keinginan untuk mengintegrasikan alat analisis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses masa nyata in situ66,67. UAM telah terbukti sebagai kaedah yang sesuai untuk mereka bentuk dan mengeluarkan reaktor aliran 3D yang sangat kompleks daripada bahan pengalir terma yang aktif secara pemangkin dengan elemen penderiaan yang terbenam secara langsung (Rajah 4).
Reaktor aliran aluminium-kuprum yang dihasilkan melalui pembuatan bahan tambahan ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran dalaman yang kompleks, termogandingan terbina dalam dan ruang tindak balas pemangkin. Untuk menggambarkan laluan bendalir dalaman, prototaip lutsinar yang dibuat menggunakan stereolitografi juga ditunjukkan.
Bagi memastikan reaktor dibuat untuk tindak balas organik pada masa hadapan, pelarut mesti dipanaskan dengan selamat di atas takat didihnya; ia diuji tekanan dan suhu. Ujian tekanan menunjukkan bahawa sistem mengekalkan tekanan yang stabil dan malar walaupun pada tekanan tinggi dalam sistem (1.7 MPa). Ujian hidrostatik dijalankan pada suhu bilik menggunakan H2O sebagai cecair.
Menyambungkan termogandingan terbina dalam (Rajah 1) kepada pencatat data suhu menunjukkan bahawa suhu termogandingan adalah 6 °C (± 1 °C) di bawah suhu yang diprogramkan dalam sistem FlowSyn. Biasanya, peningkatan suhu sebanyak 10°C menggandakan kadar tindak balas, jadi perbezaan suhu hanya beberapa darjah boleh mengubah kadar tindak balas dengan ketara. Perbezaan ini disebabkan oleh kehilangan suhu sepanjang RPV disebabkan oleh resapan haba yang tinggi bagi bahan yang digunakan dalam proses pembuatan. Hanyutan haba ini adalah malar dan oleh itu boleh diambil kira semasa menyediakan peralatan untuk memastikan suhu yang tepat dicapai dan diukur semasa tindak balas. Oleh itu, alat pemantauan dalam talian ini memudahkan kawalan ketat suhu tindak balas dan menyumbang kepada pengoptimuman proses yang lebih tepat dan pembangunan keadaan optimum. Sensor ini juga boleh digunakan untuk mengesan tindak balas eksotermik dan mencegah tindak balas yang tidak terkawal dalam sistem berskala besar.
Reaktor yang dibentangkan dalam kertas kerja ini merupakan contoh pertama aplikasi teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan menangani beberapa batasan utama yang kini berkaitan dengan pencetakan AM/3D peranti ini, seperti: (i) Mengatasi masalah yang dinyatakan berkaitan dengan pemprosesan aloi kuprum atau aluminium (ii) resolusi saluran dalaman yang lebih baik berbanding kaedah peleburan lapisan serbuk (PBF) seperti peleburan laser terpilih (SLM)25,69 Aliran bahan yang lemah dan tekstur permukaan kasar26 (iii) suhu pemprosesan yang lebih rendah, yang memudahkan sensor penyambungan langsung, yang tidak mungkin dilakukan dalam teknologi lapisan serbuk, (v) mengatasi sifat mekanikal dan kepekaan komponen berasaskan polimer yang lemah terhadap pelbagai pelarut organik biasa17,19.
Fungsi reaktor ditunjukkan oleh satu siri tindak balas sikloadisi alkinazida yang dimangkinkan kuprum di bawah keadaan aliran berterusan (Rajah 2). Reaktor kuprum bercetak ultrasonik yang ditunjukkan dalam rajah 4 telah disepadukan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis pustaka azida pelbagai 1,4-tersubstitusi 1,2,3-triazol menggunakan tindak balas terkawal suhu asetilena dan kumpulan alkil halida dengan kehadiran natrium klorida (Rajah 3). Penggunaan pendekatan aliran berterusan mengurangkan isu keselamatan yang boleh timbul dalam proses kelompok, kerana tindak balas ini menghasilkan perantaraan azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Pada mulanya, tindak balas dioptimumkan untuk sikloadisi feniasetilena dan iodoetana (Skema 1 – Sikloadisi feniasetilena dan iodoetana) (lihat Rajah 5).
(Kiri atas) Skematik persediaan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh daripada skema optimum (bawah) skema sikloadisi Huisgen 57 antara feniletilena dan iodoetana untuk pengoptimuman dan menunjukkan parameter kadar penukaran tindak balas yang dioptimumkan.
Dengan mengawal masa kediaman bahan tindak balas dalam bahagian pemangkin reaktor dan memantau suhu tindak balas dengan teliti menggunakan sensor termogandingan bersepadu secara langsung, keadaan tindak balas boleh dioptimumkan dengan cepat dan tepat dengan masa dan bahan yang minimum. Telah didapati dengan cepat bahawa penukaran tertinggi dicapai menggunakan masa kediaman selama 15 minit dan suhu tindak balas 150°C. Dapat dilihat daripada plot pekali perisian MODDE bahawa kedua-dua masa kediaman dan suhu tindak balas dianggap sebagai keadaan penting model. Menjalankan pengoptimum terbina dalam menggunakan keadaan yang dipilih ini menghasilkan satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan kawasan puncak produk sambil mengurangkan kawasan puncak bahan permulaan. Pengoptimuman ini menghasilkan penukaran 53% produk triazol, yang sepadan dengan ramalan model sebanyak 54%.