Terima kasih telah mengunjungi Nature.com. Versi peramban yang Anda gunakan memiliki dukungan CSS yang terbatas. Untuk pengalaman terbaik, kami sarankan Anda menggunakan peramban yang lebih baru (atau menonaktifkan Mode Kompatibilitas di Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan dukungan berkelanjutan, kami akan menampilkan situs tanpa gaya dan JavaScript.
Carousel yang menampilkan tiga slide sekaligus. Gunakan tombol Sebelumnya dan Berikutnya untuk berpindah antar tiga slide sekaligus, atau gunakan tombol penggeser di bagian akhir untuk berpindah antar tiga slide sekaligus.
Manufaktur aditif mengubah cara para peneliti dan industrialis merancang dan memproduksi perangkat kimia untuk memenuhi kebutuhan spesifik mereka. Dalam makalah ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk dengan laminasi manufaktur aditif ultrasonik (UAM) dari lembaran logam padat dengan bagian katalitik dan elemen sensor yang terintegrasi langsung. Teknologi UAM tidak hanya mengatasi banyak keterbatasan yang saat ini terkait dengan manufaktur aditif reaktor kimia, tetapi juga sangat memperluas kemampuan perangkat tersebut. Sejumlah senyawa 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol yang penting secara biologis telah berhasil disintesis dan dioptimalkan melalui reaksi sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimediasi Cu menggunakan fasilitas kimia UAM. Dengan menggunakan sifat unik UAM dan pemrosesan aliran kontinu, perangkat ini mampu mengkatalisis reaksi yang sedang berlangsung serta memberikan umpan balik waktu nyata untuk memantau dan mengoptimalkan reaksi.
Karena keunggulannya yang signifikan dibandingkan metode konvensional, kimia aliran merupakan bidang penting dan berkembang pesat baik di lingkungan akademis maupun industri karena kemampuannya untuk meningkatkan selektivitas dan efisiensi sintesis kimia. Hal ini mencakup pembentukan molekul organik sederhana¹ hingga senyawa farmasi²,³ dan produk alami⁴,⁵,⁶. Lebih dari 50% reaksi dalam industri kimia halus dan farmasi dapat memperoleh manfaat dari aliran kontinu⁷.
Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat tren yang berkembang di kalangan kelompok yang berupaya mengganti peralatan gelas tradisional atau peralatan kimia aliran dengan "reaktor" kimia yang dapat disesuaikan8. Desain iteratif, manufaktur cepat, dan kemampuan tiga dimensi (3D) dari metode ini berguna bagi mereka yang ingin menyesuaikan perangkat mereka untuk serangkaian reaksi, perangkat, atau kondisi tertentu. Hingga saat ini, pekerjaan ini hampir secara eksklusif berfokus pada penggunaan teknik pencetakan 3D berbasis polimer seperti stereolitografi (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 dan pencetakan inkjet7,15, 16. Kurangnya keandalan dan kemampuan perangkat tersebut untuk melakukan berbagai reaksi/analisis kimia17, 18, 19, 20 merupakan faktor pembatas utama untuk penerapan AM yang lebih luas di bidang ini17, 18, 19, 20.
Karena meningkatnya penggunaan kimia aliran dan sifat-sifat menguntungkan yang terkait dengan AM (Additive Manufacturing), perlu dieksplorasi teknik yang lebih baik yang memungkinkan pengguna untuk membuat bejana reaksi aliran dengan kemampuan kimia dan analitik yang lebih baik. Metode-metode ini harus memungkinkan pengguna untuk memilih dari berbagai material berkekuatan tinggi atau fungsional yang mampu beroperasi dalam berbagai kondisi reaksi, serta memfasilitasi berbagai bentuk keluaran analitik dari perangkat untuk memungkinkan pemantauan dan pengendalian reaksi.
Salah satu proses manufaktur aditif yang dapat digunakan untuk mengembangkan reaktor kimia khusus adalah Manufaktur Aditif Ultrasonik (UAM). Metode laminasi lembaran padat ini menerapkan getaran ultrasonik pada foil logam tipis untuk merekatkannya lapis demi lapis dengan pemanasan volumetrik minimal dan tingkat aliran plastis yang tinggi 21, 22, 23. Tidak seperti kebanyakan teknologi AM lainnya, UAM dapat diintegrasikan langsung dengan produksi subtraktif, yang dikenal sebagai proses manufaktur hibrida, di mana penggilingan kontrol numerik (CNC) in-situ periodik atau pemrosesan laser menentukan bentuk akhir lapisan material yang direkatkan 24, 25. Ini berarti bahwa pengguna tidak dibatasi oleh masalah yang terkait dengan penghapusan sisa material bangunan asli dari saluran cairan kecil, yang sering terjadi pada sistem bubuk dan cairan AM26,27,28. Kebebasan desain ini juga meluas ke pilihan material yang tersedia – UAM dapat merekatkan kombinasi material yang serupa dan berbeda secara termal dalam satu langkah proses. Pilihan kombinasi material di luar proses peleburan berarti bahwa persyaratan mekanis dan kimia dari aplikasi spesifik dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain ikatan padat, fenomena lain yang terjadi dengan pengikatan ultrasonik adalah fluiditas tinggi material plastik pada suhu yang relatif rendah29,30,31,32,33. Fitur unik UAM ini memungkinkan elemen mekanik/termal ditempatkan di antara lapisan logam tanpa kerusakan. Sensor UAM tertanam dapat memfasilitasi penyampaian informasi waktu nyata dari perangkat ke pengguna melalui analitik terintegrasi.
Penelitian sebelumnya oleh penulis32 menunjukkan kemampuan proses UAM untuk menciptakan struktur mikrofluida 3D logam dengan kemampuan penginderaan tertanam. Perangkat ini hanya untuk tujuan pemantauan. Artikel ini menyajikan contoh pertama reaktor kimia mikrofluida yang diproduksi oleh UAM, sebuah perangkat aktif yang tidak hanya mengontrol tetapi juga menginduksi sintesis kimia dengan material katalitik yang terintegrasi secara struktural. Perangkat ini menggabungkan beberapa keunggulan yang terkait dengan teknologi UAM dalam pembuatan perangkat kimia 3D, seperti: kemampuan untuk mengubah desain 3D lengkap langsung dari model desain berbantuan komputer (CAD) menjadi produk; fabrikasi multi-material untuk kombinasi konduktivitas termal tinggi dan material katalitik, serta sensor termal yang tertanam langsung di antara aliran reaktan untuk kontrol dan manajemen suhu reaksi yang tepat. Untuk menunjukkan fungsionalitas reaktor, sejumlah senyawa 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol yang penting secara farmasi disintesis dengan sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dikatalisis tembaga. Karya ini menyoroti bagaimana penggunaan ilmu material dan desain berbantuan komputer dapat membuka kemungkinan dan peluang baru bagi kimia melalui penelitian interdisipliner.
Semua pelarut dan reagen dibeli dari Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI, atau Fischer Scientific dan digunakan tanpa pemurnian terlebih dahulu. Spektrum NMR 1H dan 13C yang direkam pada 400 dan 100 MHz, masing-masing, diperoleh pada spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dengan CDCl3 atau (CD3)2SO sebagai pelarut. Semua reaksi dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM digunakan untuk membuat semua perangkat dalam penelitian ini. Teknologi ini ditemukan pada tahun 1999 dan detail teknisnya, parameter operasinya, dan perkembangannya sejak penemuannya dapat dipelajari menggunakan materi yang telah dipublikasikan berikut ini34,35,36,37. Perangkat (Gambar 1) diimplementasikan menggunakan sistem UAM SonicLayer 4000® 9 kW yang tangguh (Fabrisonic, Ohio, AS). Material yang dipilih untuk perangkat aliran adalah Cu-110 dan Al 6061. Cu-110 memiliki kandungan tembaga yang tinggi (minimal 99,9% tembaga), menjadikannya kandidat yang baik untuk reaksi yang dikatalisis tembaga dan oleh karena itu digunakan sebagai "lapisan aktif" di dalam mikroreaktor. Al 6061 O digunakan sebagai material "curah", serta lapisan interkalasi yang digunakan untuk analisis; interkalasi komponen paduan tambahan dan keadaan anil dalam kombinasi dengan lapisan Cu-110. ditemukan stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam penelitian ini. Al 6061 O dalam kombinasi dengan Cu-110 juga dianggap sebagai kombinasi material yang kompatibel untuk UAM dan oleh karena itu merupakan material yang cocok untuk penelitian ini38,42. Perangkat ini tercantum dalam Tabel 1 di bawah ini.
Langkah-langkah fabrikasi reaktor (1) Substrat paduan aluminium 6061 (2) Fabrikasi saluran bawah dari lembaran tembaga (3) Penyisipan termokopel di antara lapisan (4) Saluran atas (5) Saluran masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Filosofi desain saluran fluida adalah menggunakan jalur berliku untuk meningkatkan jarak tempuh fluida di dalam chip sambil mempertahankan ukuran chip yang mudah dikelola. Peningkatan jarak ini diinginkan untuk meningkatkan waktu kontak katalis-reaktan dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Chip menggunakan tikungan 90° di ujung jalur lurus untuk menginduksi pencampuran turbulen di dalam perangkat44 dan meningkatkan waktu kontak cairan dengan permukaan (katalis). Untuk lebih meningkatkan pencampuran yang dapat dicapai, desain reaktor mencakup dua saluran masuk reaktan yang digabungkan dalam sambungan Y sebelum memasuki bagian kumparan pencampur. Pintu masuk ketiga, yang melintasi aliran di tengah perjalanannya, termasuk dalam rencana untuk reaksi sintesis multi-tahap di masa mendatang.
Semua saluran memiliki profil persegi (tanpa sudut tirus), yang merupakan hasil dari penggilingan CNC periodik yang digunakan untuk membuat geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memberikan hasil volumetrik yang tinggi (untuk mikroreaktor), namun cukup kecil untuk memfasilitasi interaksi dengan permukaan (katalis) untuk sebagian besar cairan yang dikandungnya. Ukuran yang sesuai didasarkan pada pengalaman penulis sebelumnya dengan perangkat reaksi logam-cair. Dimensi internal saluran akhir adalah 750 µm x 750 µm dan volume reaktor total adalah 1 ml. Konektor bawaan (ulir 1/4″-28 UNF) disertakan dalam desain untuk memungkinkan antarmuka perangkat yang mudah dengan peralatan kimia aliran komersial. Ukuran saluran dibatasi oleh ketebalan bahan foil, sifat mekaniknya, dan parameter pengikatan yang digunakan dengan ultrasonik. Pada lebar tertentu untuk material tertentu, material akan "melorot" ke dalam saluran yang dibuat. Saat ini belum ada model khusus untuk perhitungan ini, sehingga lebar saluran maksimum untuk material dan desain tertentu ditentukan secara eksperimental, di mana lebar 750 µm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (persegi) saluran ditentukan menggunakan pemotong persegi. Bentuk dan ukuran saluran dapat diubah pada mesin CNC menggunakan alat potong yang berbeda untuk mendapatkan laju aliran dan karakteristik yang berbeda. Contoh pembuatan saluran melengkung dengan alat 125 µm dapat ditemukan di Monaghan45. Ketika lapisan foil diaplikasikan secara rata, aplikasi material foil ke saluran akan memiliki permukaan yang rata (persegi). Dalam pekerjaan ini, kontur persegi digunakan untuk menjaga simetri saluran.
Selama jeda produksi yang telah diprogram, sensor suhu termokopel (tipe K) dipasang langsung ke dalam perangkat di antara kelompok saluran atas dan bawah (Gambar 1 – tahap 3). Termokopel ini dapat mengontrol perubahan suhu dari -200 hingga 1350 °C.
Proses pengendapan logam dilakukan oleh horn UAM menggunakan foil logam selebar 25,4 mm dan setebal 150 mikron. Lapisan foil ini dihubungkan dalam serangkaian strip yang berdekatan untuk menutupi seluruh area pembuatan; ukuran material yang diendapkan lebih besar daripada produk akhir karena proses pengurangan menciptakan bentuk akhir yang bersih. Pemesinan CNC digunakan untuk memproses kontur eksternal dan internal peralatan, menghasilkan permukaan akhir peralatan dan saluran yang sesuai dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (dalam contoh ini, sekitar 1,6 µm Ra). Siklus penyemprotan material ultrasonik dan pemesinan yang berkelanjutan digunakan sepanjang proses pembuatan perangkat untuk memastikan akurasi dimensi terjaga dan bagian yang sudah jadi memenuhi tingkat presisi penggilingan halus CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk perangkat ini cukup kecil untuk memastikan bahwa material foil tidak "melorot" di dalam saluran fluida, sehingga saluran tersebut memiliki penampang persegi. Kemungkinan celah pada material foil dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimental oleh mitra manufaktur (Fabrisonic LLC, AS).
Studi menunjukkan bahwa pada antarmuka 46, 47 dari senyawa UAM terdapat sedikit difusi elemen tanpa perlakuan panas tambahan, sehingga untuk perangkat dalam penelitian ini lapisan Cu-110 tetap berbeda dari lapisan Al 6061 dan berubah secara dramatis.
Pasang regulator tekanan balik (BPR) yang telah dikalibrasi sebelumnya pada 250 psi (1724 kPa) di hilir reaktor dan pompa air melalui reaktor dengan laju 0,1 hingga 1 ml min-1. Tekanan reaktor dipantau menggunakan transduser tekanan FlowSyn yang terpasang pada sistem untuk memastikan bahwa sistem dapat mempertahankan tekanan konstan yang stabil. Potensi gradien suhu dalam reaktor aliran diuji dengan mencari perbedaan antara termokopel yang terpasang di reaktor dan termokopel yang terpasang di pelat pemanas chip FlowSyn. Hal ini dicapai dengan mengubah suhu pelat pemanas yang diprogram antara 100 dan 150 °C dengan peningkatan 25 °C dan memantau perbedaan antara suhu yang diprogram dan yang tercatat. Hal ini dicapai menggunakan pencatat data tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) dan perangkat lunak PicoLog yang menyertainya.
Kondisi untuk reaksi sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana dioptimalkan (Skema 1-Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana, Skema 1-Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana). Optimasi ini dilakukan menggunakan pendekatan desain eksperimen faktorial penuh (DOE), dengan menggunakan suhu dan waktu tinggal sebagai variabel sambil menetapkan rasio alkuna:azida pada 1:2.
Larutan natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetana (0,25 M, DMF), dan fenilasetilena (0,125 M, DMF) disiapkan secara terpisah. Sebanyak 1,5 ml alikuot dari masing-masing larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada laju alir dan suhu yang diinginkan. Respons model diambil sebagai rasio luas puncak produk triazol terhadap bahan awal fenilasetilena dan ditentukan menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Untuk konsistensi analisis, semua reaksi diambil segera setelah campuran reaksi meninggalkan reaktor. Rentang parameter yang dipilih untuk optimasi ditunjukkan pada Tabel 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) yang terdiri dari pompa kuaterner, oven kolom, detektor UV panjang gelombang variabel, dan autosampler. Kolom yang digunakan adalah Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, ukuran partikel 5 µm, yang dijaga pada suhu 40°C. Pelarut yang digunakan adalah metanol:air isokratik 50:50 dengan laju alir 1,5 ml·min⁻¹. Volume injeksi adalah 5 μl dan panjang gelombang detektor adalah 254 nm. Persentase luas puncak untuk sampel DOE dihitung hanya dari luas puncak produk alkuna dan triazol residu. Pengenalan bahan awal memungkinkan identifikasi puncak yang sesuai.
Dengan menggabungkan hasil analisis reaktor dengan perangkat lunak MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Swedia), memungkinkan analisis tren hasil yang menyeluruh dan penentuan kondisi reaksi optimal untuk sikloadisi ini. Menjalankan pengoptimal bawaan dan memilih semua istilah model penting menciptakan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan luas puncak produk sekaligus mengurangi luas puncak untuk umpan asetilena.
Oksidasi permukaan tembaga dalam ruang reaksi katalitik dicapai dengan menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang dialirkan melalui ruang reaksi (laju alir = 0,4 ml min-1, waktu tinggal = 2,5 min) sebelum sintesis setiap senyawa triazol.
Setelah kondisi optimal ditentukan, kondisi tersebut diterapkan pada berbagai turunan asetilena dan haloalkana untuk memungkinkan penyusunan pustaka sintesis kecil, sehingga memungkinkan penerapan kondisi ini pada berbagai reagen potensial yang lebih luas (Gambar 1). 2).
Siapkan larutan terpisah natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF), dan alkuna (0,125 M, DMF). Aliquot 3 ml dari masing-masing larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor dengan laju 75 µl/menit dan suhu 150°C. Seluruh volume dikumpulkan dalam vial dan diencerkan dengan 10 ml etil asetat. Larutan sampel dicuci dengan 3 x 10 ml air. Lapisan air digabungkan dan diekstraksi dengan 10 ml etil asetat, kemudian lapisan organik digabungkan, dicuci dengan 3×10 ml larutan garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan disaring, kemudian pelarut dihilangkan dalam vakum. Sampel dimurnikan dengan kromatografi kolom gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan kombinasi HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan spektrometri massa resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer massa Thermofischer Precision Orbitrap dengan ESI sebagai sumber ionisasi. Semua sampel disiapkan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC dilakukan pada pelat silika dengan substrat aluminium. Pelat divisualisasikan dengan sinar UV (254 nm) atau pewarnaan vanillin dan pemanasan.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) yang dilengkapi dengan autosampler, pompa biner dengan oven kolom, dan detektor panjang gelombang tunggal. Kolom ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlandia) digunakan.
Injeksi (5 µl) dilakukan langsung dari campuran reaksi mentah yang diencerkan (pengenceran 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (ditandai dengan angka bintang) pada laju alir 1,5 ml/menit. Kolom dijaga pada suhu 40°C. Panjang gelombang detektor adalah 254 nm.
Persentase luas puncak sampel dihitung dari luas puncak alkuna residu, produk triazol saja, dan pengenalan bahan awal memungkinkan untuk mengidentifikasi puncak yang sesuai.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua standar kalibrasi disiapkan menggunakan larutan standar Cu 1000 ppm dalam asam nitrat 2% (SPEX Certi Prep). Semua standar disiapkan dalam larutan 5% DMF dan 2% HNO3, dan semua sampel diencerkan 20 kali dengan larutan sampel DMF-HNO3.
UAM menggunakan pengelasan logam ultrasonik sebagai metode penyambungan lembaran logam yang digunakan untuk membuat perakitan akhir. Pengelasan logam ultrasonik menggunakan alat logam bergetar (disebut horn atau horn ultrasonik) untuk memberikan tekanan pada lembaran/lapisan yang telah dikonsolidasikan sebelumnya yang akan diikat/dikonsolidasikan sebelumnya dengan menggetarkan material. Untuk pengoperasian berkelanjutan, sonotrode memiliki bentuk silindris dan bergulir di atas permukaan material, merekatkan seluruh area. Ketika tekanan dan getaran diterapkan, oksida pada permukaan material dapat retak. Tekanan dan getaran konstan dapat menyebabkan kerusakan kekasaran material 36. Kontak dekat dengan panas dan tekanan lokal kemudian menyebabkan ikatan fase padat pada antarmuka material; hal ini juga dapat meningkatkan kohesi dengan mengubah energi permukaan48. Sifat mekanisme pengikatan mengatasi banyak masalah yang terkait dengan suhu leleh variabel dan efek suhu tinggi yang disebutkan dalam teknologi manufaktur aditif lainnya. Hal ini memungkinkan koneksi langsung (yaitu tanpa modifikasi permukaan, pengisi, atau perekat) dari beberapa lapisan material yang berbeda menjadi satu struktur yang terkonsolidasi.
Faktor menguntungkan kedua untuk CAM adalah tingkat aliran plastis yang tinggi yang diamati pada material logam bahkan pada suhu rendah, yaitu jauh di bawah titik leleh material logam. Kombinasi getaran ultrasonik dan tekanan menyebabkan migrasi batas butir lokal dan rekristalisasi tingkat tinggi tanpa peningkatan suhu yang signifikan yang biasanya terkait dengan material curah. Selama pembuatan rakitan akhir, fenomena ini dapat digunakan untuk menanamkan komponen aktif dan pasif di antara lapisan foil logam, lapis demi lapis. Elemen seperti serat optik 49, penguatan 46, elektronik 50 dan termokopel (penelitian ini) telah berhasil diintegrasikan ke dalam struktur UAM untuk menciptakan rakitan komposit aktif dan pasif.
Dalam penelitian ini, kemampuan pengikatan material yang berbeda dan kemampuan interkalasi UAM digunakan untuk menciptakan mikroreaktor ideal untuk pengendalian suhu katalitik.
Dibandingkan dengan paladium (Pd) dan katalis logam lain yang umum digunakan, katalisis Cu memiliki beberapa keunggulan: (i) Secara ekonomi, Cu lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam katalisis dan oleh karena itu merupakan pilihan yang menarik bagi industri kimia (ii) jangkauan reaksi penggandengan silang yang dikatalisis Cu semakin luas dan tampaknya agak komplementer dengan metodologi berbasis Pd51, 52, 53 (iii) reaksi yang dikatalisis Cu bekerja dengan baik tanpa adanya ligan lain. Ligan ini seringkali memiliki struktur yang sederhana dan murah, jika diinginkan, sedangkan ligan yang digunakan dalam kimia Pd seringkali kompleks, mahal, dan sensitif terhadap udara (iv) Cu, terutama dikenal karena kemampuannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, seperti penggandengan dan sikloadisi bimetalik Sonogashira dengan azida (kimia klik) (v) Cu juga dapat mempromosikan arilasi beberapa nukleofil dalam reaksi tipe Ullmann.
Baru-baru ini, contoh heterogenisasi semua reaksi ini dengan adanya Cu(0) telah ditunjukkan. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh industri farmasi dan meningkatnya fokus pada pemulihan dan penggunaan kembali katalis logam55,56.
Reaksi sikloadisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida menjadi 1,2,3-triazol, yang pertama kali diusulkan oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, dianggap sebagai reaksi demonstrasi sinergis. Fragmen 1,2,3-triazol yang dihasilkan sangat menarik sebagai farmakofor dalam penemuan obat karena aplikasi biologisnya dan penggunaannya dalam berbagai agen terapeutik 58.
Reaksi ini mendapat perhatian kembali ketika Sharpless dan lainnya memperkenalkan konsep “kimia klik”59. Istilah “kimia klik” digunakan untuk menggambarkan serangkaian reaksi yang kuat dan selektif untuk sintesis cepat senyawa baru dan pustaka kombinatorial menggunakan ikatan heteroatomik (CXC)60. Daya tarik sintetik dari reaksi ini disebabkan oleh hasil yang tinggi yang terkait dengannya, kondisi yang sederhana, ketahanan terhadap oksigen dan air, dan pemisahan produk yang sederhana61.
Sikloadisi Huisgen 1,3-dipol klasik tidak termasuk dalam kategori "kimia klik". Namun, Medal dan Sharpless menunjukkan bahwa peristiwa penggandengan azida-alkuna ini berlangsung 107–108 dengan adanya Cu(I) dibandingkan dengan percepatan signifikan dalam laju sikloadisi 1,3-dipolar non-katalitik 62,63. Mekanisme reaksi tingkat lanjut ini tidak memerlukan gugus pelindung atau kondisi reaksi yang keras dan memberikan konversi dan selektivitas yang hampir sempurna terhadap 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol (anti-1,2,3-triazol) seiring waktu (Gambar 3).
Hasil isometrik dari sikloadisi Huisgen konvensional dan yang dikatalisis tembaga. Sikloadisi Huisgen yang dikatalisis Cu(I) hanya menghasilkan 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol, sedangkan sikloadisi Huisgen yang diinduksi secara termal biasanya menghasilkan 1,4- dan 1,5-triazol campuran stereoisomer azol 1:1.
Sebagian besar protokol melibatkan reduksi sumber Cu(II) yang stabil, seperti reduksi CuSO4 atau senyawa Cu(II)/Cu(0) dalam kombinasi dengan garam natrium. Dibandingkan dengan reaksi katalis logam lainnya, penggunaan Cu(I) memiliki keunggulan utama yaitu murah dan mudah ditangani.
Studi kinetik dan isotopik oleh Worrell dkk. 65 telah menunjukkan bahwa dalam kasus alkuna terminal, dua ekuivalen tembaga terlibat dalam mengaktifkan reaktivitas setiap molekul terhadap azida. Mekanisme yang diusulkan berlangsung melalui cincin logam tembaga beranggota enam yang dibentuk oleh koordinasi azida ke asetilida tembaga berikatan σ dengan tembaga berikatan π sebagai ligan donor yang stabil. Turunan triazolil tembaga terbentuk sebagai hasil kontraksi cincin diikuti oleh dekomposisi proton untuk membentuk produk triazol dan menutup siklus katalitik.
Meskipun manfaat perangkat kimia aliran telah terdokumentasi dengan baik, terdapat keinginan untuk mengintegrasikan alat analisis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses secara real-time in situ66,67. UAM telah terbukti menjadi metode yang sesuai untuk mendesain dan memproduksi reaktor aliran 3D yang sangat kompleks dari bahan katalitik aktif dan konduktif termal dengan elemen sensor yang tertanam langsung (Gambar 4).
Reaktor aliran aluminium-tembaga yang diproduksi dengan manufaktur aditif ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran internal yang kompleks, termokopel terintegrasi, dan ruang reaksi katalitik. Untuk memvisualisasikan jalur fluida internal, prototipe transparan yang dibuat menggunakan stereolitografi juga ditampilkan.
Untuk memastikan reaktor siap digunakan untuk reaksi organik di masa mendatang, pelarut harus dipanaskan dengan aman di atas titik didihnya; pelarut tersebut diuji tekanan dan suhunya. Pengujian tekanan menunjukkan bahwa sistem mempertahankan tekanan yang stabil dan konstan bahkan pada tekanan tinggi dalam sistem (1,7 MPa). Pengujian hidrostatik dilakukan pada suhu ruang menggunakan H2O sebagai cairan.
Menghubungkan termokopel bawaan (Gambar 1) ke pencatat data suhu menunjukkan bahwa suhu termokopel adalah 6 °C (± 1 °C) di bawah suhu yang diprogram dalam sistem FlowSyn. Biasanya, peningkatan suhu 10°C akan menggandakan laju reaksi, sehingga perbedaan suhu hanya beberapa derajat dapat mengubah laju reaksi secara signifikan. Perbedaan ini disebabkan oleh kehilangan suhu di seluruh RPV karena difusivitas termal yang tinggi dari bahan yang digunakan dalam proses manufaktur. Pergeseran termal ini konstan dan oleh karena itu dapat diperhitungkan saat menyiapkan peralatan untuk memastikan suhu yang akurat tercapai dan diukur selama reaksi. Dengan demikian, alat pemantauan online ini memfasilitasi kontrol ketat suhu reaksi dan berkontribusi pada optimasi proses yang lebih tepat dan pengembangan kondisi optimal. Sensor ini juga dapat digunakan untuk mendeteksi reaksi eksotermik dan mencegah reaksi tak terkendali dalam sistem skala besar.
Reaktor yang disajikan dalam makalah ini adalah contoh pertama penerapan teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan mengatasi beberapa keterbatasan utama yang saat ini terkait dengan pencetakan AM/3D dari perangkat ini, seperti: (i) Mengatasi masalah yang diketahui terkait dengan pemrosesan paduan tembaga atau aluminium (ii) peningkatan resolusi saluran internal dibandingkan dengan metode peleburan lapisan serbuk (PBF) seperti peleburan laser selektif (SLM)25,69 (iii) aliran material yang buruk dan tekstur permukaan yang kasar26 (iv) suhu pemrosesan yang lebih rendah, yang memfasilitasi penyambungan sensor secara langsung, yang tidak mungkin dilakukan dalam teknologi lapisan serbuk, (v) mengatasi sifat mekanik yang buruk dan sensitivitas komponen berbasis polimer terhadap berbagai pelarut organik umum17,19.
Fungsionalitas reaktor ditunjukkan oleh serangkaian reaksi sikloadisi alkinazida yang dikatalisis tembaga dalam kondisi aliran kontinu (Gambar 2). Reaktor tembaga yang dicetak ultrasonik yang ditunjukkan pada Gambar 4 diintegrasikan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis pustaka azida dari berbagai 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol menggunakan reaksi terkontrol suhu asetilena dan halida gugus alkil dengan adanya natrium klorida (Gambar 3). Penggunaan pendekatan aliran kontinu mengurangi masalah keamanan yang dapat timbul dalam proses batch, karena reaksi ini menghasilkan zat antara azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Awalnya, reaksi dioptimalkan untuk sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana (Skema 1 – Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana) (lihat Gambar 5).
(Kiri atas) Skema pengaturan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh dari skema sikloadisi Huisgen 57 yang dioptimalkan (bawah) antara fenilasetilena dan iodoetana untuk optimasi dan menunjukkan parameter laju konversi reaksi yang dioptimalkan.
Dengan mengontrol waktu tinggal reaktan di bagian katalitik reaktor dan memantau suhu reaksi secara cermat dengan sensor termokopel yang terintegrasi langsung, kondisi reaksi dapat dioptimalkan dengan cepat dan akurat dengan waktu dan bahan minimum. Ditemukan dengan cepat bahwa konversi tertinggi dicapai dengan menggunakan waktu tinggal 15 menit dan suhu reaksi 150°C. Dapat dilihat dari plot koefisien perangkat lunak MODDE bahwa baik waktu tinggal maupun suhu reaksi dianggap sebagai kondisi penting dalam model. Menjalankan pengoptimal bawaan menggunakan kondisi yang dipilih ini menciptakan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan luas puncak produk sekaligus mengurangi luas puncak bahan awal. Optimasi ini menghasilkan konversi produk triazol sebesar 53%, yang persis sesuai dengan prediksi model sebesar 54%.